공정 분석 기술 구현( PAT)

 공정 분석 기술(PAT)의 발전으로 경구 고형 복용량(OSD) 약물의 연속 제조(CM)에서 실시간 측정을 위한 PAT 기기 사용이 증가하고 있습니다. PAT의 광범위한 사용은 제품과 공정에 대한 이해를 구축하기 위해 개발 단계에서 매우 중요합니다. 상업적 제조에서 제조업체의 연속 생산 라인에서 PAT를 사용하는 방법과 위치에 대한 전략은 다양하지만, 이러한 도구는 실시간 품질 관리의 필수적인 부분입니다.

 

 근적외선(NIR) 분광법은 OSD CM에서 일반적으로 사용되는 PAT 기기 중 하나로, 일반적으로 API 양을 측정하여 콘텐츠 균일성을 실시간으로 추적할 수 있도록 합니다. 라만 분광법은 실시간 콘텐츠 균일성 및 기타 측정에도 사용됩니다. 이러한 인라인 분광법 도구는 프로세스 스트림에 삽입된 프로브나 창을 통해 프로세스 재료를 보는 인터페이스를 사용하여 측정할 신호를 감지합니다. 이러한 인라인 도구는 샘플 수집이나 준비가 필요하지 않습니다. 비파괴적이며 실시간 데이터를 제공하며, 이 데이터는 RTD(거주 시간 분포) 모델과 결합하여 실시간 프로세스 모니터링 및 제어를 허용할 수 있습니다.

 

 "RTD를 정제의 연속 제조에 사용하는 것은 15년 전 Rutgers에서 시작되었으며, 지금은 이 접근 방식을 사용하는 것이 일반적입니다." Rutgers, The State University of New Jersey의 공과대학에서 저명한 교수이자 Pharmaceutical Technology® 편집 자문 위원회 위원인 Fernando Muzzio의 말입니다. "PAT는 공정의 교란을 식별한 다음 RTD를 사용하여 전환 간격을 정의하여 제품 스트림의 어느 부분을 전환해야 할지 예측합니다. RTD는 센서가 교란을 측정하는 지점에서 전환 지점까지 계산됩니다."라고 그는 설명합니다.

 

 Rutgers의 Muzzio 연구 그룹은 제약 제조업체, 장비 공급업체, 계약 개발 및 제조 기관(CDMO)을 포함한 8개 산업 참여자와 함께 FDA 자금 지원 프로젝트에서 RTD 접근 방식을 평가했습니다. Muzzio는 "우리는 RTD가 다양한 제품에 대해 다양한 장비에 구현될 수 있음을 입증했습니다. 유연한 도구입니다."라고 말합니다.

 

 <NIR 센서>

 Rutgers 연구 그룹은 또한 차세대 다중점 NIR 공간 분해 분광법(SRS) 프로브를 평가하여 일반적으로 3ms의 수집 시간으로 정확하고 빠른 측정을 제공하여 혼합물에서 단일 응집물도 감지할 수 있다는 것을 발견했습니다.Muzzio는 "우리는 응집물 크기 분포를 측정할 수 있음을 보여주었으며, 이를 통해 혼합물을 보다 철저하게 특성화할 수 있습니다. 이 기술의 정확성과 속도로 200,000정/시간의 속도로 정제 프레스를 통과하는 정제를 거의 100% 검사할 수 있습니다."라고 보고합니다. 이 센서 기술은 여러 공급업체에서 제공하며 Pharma Technology의 검사 시스템과 같은 상업용 정제 및 검사 장비에 통합되었습니다.

 

<실시간 라만>

CM 내에서 라만 채택은 적용성과 경제성으로 인해 증가하고 있습니다. "최근 개발로 라만은 사용하기 더 쉬워졌고, 교정이 더 안정적이며, 크기가 더 작아졌습니다[이전 라만 기술에 비해]. 이러한 혁신으로 인해 라만은 기술을 획득하고 구현하는 데 드는 비용을 줄임으로써 확장 가능해졌습니다." MarqMetrix의 설립자이자 CEO인 Brian Marquardt가 설명합니다.

 

Marquardt는 라만이 현재 API 생산의 실시간 모니터링과 최종 의약품의 실시간 방출에 사용되고 있다고 말합니다. 그는 "라만은 API, OSD 또는 기타 최종 제품 품질을 위해 제어해야 하는 분자와 해당 농도를 식별하기 위한 즉각적인 화학적 피드백을 제공합니다."라고 설명합니다. "약물 중간체 및/또는 최종 제품의 구성을 이해함으로써 회사는 실패한 배치 수를 줄이고 상당한 낭비를 방지하는 동시에 비용을 절감하고 품질을 개선할 수 있습니다."

 

측정 메커니즘으로 인해 라만 분광법은 API 로트에서 변동성을 일으킬 수 있는 일반적인 요인(예: 입자 크기)의 영향을 받지 않습니다. Marquardt에 따르면 이러한 장점은 라만 분광법을 기존 PAT 도구와 차별화합니다. 그는 물이 라만 측정을 방해하지 않으며, 이는 많은 제약 응용 분야의 수성 특성을 감안할 때 상당한 이점이라고 덧붙였습니다. 그는 일부 부형제는 라만 신호를 방해할 수 있는 형광을 가질 수 있으며, 적당한 형광은 라만 데이터에 최소한의 영향을 미치면서 수학적으로 관리할 수 있지만 극단적인 경우에는 다른 분석 도구가 필요하다고 추가로 설명합니다.

 

개선된 샘플 인터페이스 기술을 통해 고체, 액체, 기체, 분말 또는 슬러리를 재현 가능한 측정이 가능합니다. 또한 "스탠드오프 모드"에서 적용할 수 있는 새로운 인터페이스를 통해 비접촉식 공정 중 측정을 위한 공정 창을 통해 측정할 수 있습니다. 이 모드는 패키지 또는 용기의 벽을 통해 측정할 수도 있어 안정성 연구를 간소화하고 샘플 무균성에 영향을 미치지 않도록 할 수 있습니다. 예를 들어 라만 분광법은 분말 스트림의 접촉 프로브 또는 사파이어 창을 통해 측정하는 비접촉 인터페이스를 사용하여 정제 압축 전 API 농도를 측정하는 데 사용할 수 있습니다. 대용량 비접촉 프로브를 사용하는 라만 분광법은 코터 내부의 정제에 있는 코팅 두께를 실시간으로 측정하는 데 사용할 수도 있습니다.

 

<CDMO가 PAT 구현>

 정확한 측정을 위해 PAT 프로브를 프로세스에 물리적으로 통합하는 것이 중요합니다. 또한 기기를 데이터 수집 시스템에 연결하고 이러한 데이터를 사용하여 중요 품질 속성(CQA)을 계산할 수 있는 견고한 모델을 개발하는 데도 노력해야 합니다.

 

Thermo Fisher Scientific은 CDMO가 CM을 사용하여 약물을 상업적으로 출시할 예정인 2024년 고객을 준비하면서 실시간 방출(RTR)을 위한 PAT 모델을 개발하고 있습니다. Thermo Fisher Scientific의 연속 제조 사업 개발 부문 수석 관리자인 Doug Hausner는 "실시간 방출을 계획하고 PAT 데이터를 모델의 일부로 사용하고 있습니다."라고 설명합니다. "내용물 균일성 모델은 정제 프레스의 NIR에서 API 측정값을 정제 질량과 결합하여 사용합니다." CDMO는 기존의 독립형 정제 테스터를 통합하여 데이터가 연결되고 테스트 장비에서 실시간으로 흐를 수 있도록 하고 있습니다. 또한, 마이크로파 분광법을 사용하여 수분 함량을 측정합니다. Hausner는 "이 PAT 기기는 별도의 스위트에서 발생하는 정제 코팅 후에 배치 프로세스입니다. 이러한 데이터는 전자 배치 레코드의 일부가 되어 RTR에 사용됩니다."라고 설명합니다.

 

Hausner는 Thermo Fisher 팀이 NIR이 재료 변화에 어떻게 반응하는지 테스트하기 위해 광범위한 실험을 사전에 수행하여 예상되는 변동성을 모델에 내장하여 견고성을 높일 수 있다고 말합니다. 그는 "CM의 장기적 상업적 사용을 위해서는 모델을 미리 보고 다가올 변경 사항(예: API 변경)을 식별하고 모델을 조정하는 데 필요한 실험실 작업을 수행하는 모델 유지 관리 프로그램이 있으면 유용할 것입니다."라고 제안합니다.

 

WuXi AppTec의 자회사인 CDMO WuXi STA는 중국 Wuxi에 있는 자사 사이트에서 경구 고형 복용 약물 제품을 위한 첫 번째 CM 라인을 시작했다고 2023년 1월에 발표했습니다. CM 라인은 개발 및 상업적 생산 모두에서 타블릿화를 위해 연속 직접 압축을 사용하고 압축 단계 전에 블렌드 균일성을 모니터링하기 위해 PAT를 통합합니다.

 

Continuus Pharmaceuticals는 엔드투엔드 CM에서 역량을 구축해 왔으며, 최근에는 CDMO로서의 역할을 개발해 왔습니다. PAT 도구는 현재 개발 및 파일럿 규모 제조에 모두 사용되고 있다고 Continuus의 제조 과학 및 기술 부문 부장인 Qinglin Su가 말했습니다. 사용되는 PAT 도구에는 인라인 NIR, 중적외선, 라만, UV, 레이저 기반 입자 크기 측정기, pH 및 밀도계가 포함됩니다.

 

"우리는 유연하고 효율적인 상업적 연속 제조, 약물 물질 및 약물 제품 모두를 지원하기 위해 '플러그 앤 플레이' 단위 운영 모듈을 설계하고 구축하고 있습니다. 단위 운영은 현재 및 미래의 PAT 구현을 위한 포트가 있는 상태로 구축되고 있습니다."라고 Su는 말합니다.

 

그는 PAT를 장비에 통합하려면 일반적으로 맞춤형 설계가 필요하다고 설명합니다. 많은 PAT 도구는 개발 및 파일럿 규모 제조 간에 상호 교환이 가능하지만 다른 도구는 사용될 규모에 맞게 특별히 설계해야 합니다.

RTR에 PAT를 구현하려면 PAT 도구에 대한 강력한 이해가 필요하다고 Su는 덧붙였습니다. "PAT를 RTR 전략 개발에 가장 잘 활용하려면 주요 품질 속성(CQA) 측정을 위한 PAT 도구의 샘플링 속도/크기/정확도/정밀도에 대한 더 큰 이해와 더 많은 사전 정의된 수용 기준이 필요하다고 생각합니다."라고 그는 말합니다. "CQA와 릴리스 사양을 예측하는 데 프로세스 내 테스트 결과와 주요 프로세스 매개변수(CPP)를 사용할 수 있는 방법에 대한 더 나은 모델이 RTR에 필요합니다. 인라인/온라인 테스트와 오프라인 테스트의 비교 가능성을 입증하는 것도 또 다른 과제입니다."

 

<PAT의 방향>

PAT를 모델과 함께 사용하여 정제 용해를 예측하는 것은 앞으로 나아가는 또 다른 분야입니다. "정제 프레스에서 수집된 무게 및 크기 데이터와 함께 정제 구성에 대한 PAT 데이터는 많은 제형의 용해를 예측하는 데 사용할 수 있습니다. 우리는 처방 및 일반 의약품 제형 모두에 대한 실험실에서 용해 모델을 개발했습니다."라고 Muzzio는 말합니다. "이러한 모델은 RTD와 결합하여 실시간 방출을 위한 용해 예측을 가능하게 합니다."

규제 기관은 CM을 위한 PAT에서 수행되는 작업에 주목하고 있습니다. 예를 들어, 2023년 1월 6일에 발표된 연속 제조를 위한 국제 조화 위원회 Q13 지침은 PAT가 CM에 적합하다고 지적합니다(예: 프로세스 모니터링 및 제어 또는 재료 추적 및 전환). Su는 "이 지침이 제약 제조 산업에 규제 기관의 전적인 지원을 보장할 것이라고 믿습니다. 규제 기관도 CM을 위한 PAT 구현을 기대하기 시작할 것입니다."라고 결론지었습니다.

그러나 규제는 아직 PAT 기술의 발전을 충분히 활용하지 못하고 있다고 Muzzio는 말합니다. "기술은 100% 품질 보증을 허용하는 지점까지 발전했습니다. 이는 연속 또는 배치 프로세스에 사용될 수 있지만 규제 프레임워크는 여전히 승인 프로세스에서 오래된 샘플링 방법을 요구합니다. 결국 PAT 기술은 품질 보증과 약물 승인 방식 모두에서 변화를 가져올 수 있습니다." 그는 결론지었습니다.

 

참고문헌

• Markarian, J. 연속 제조의 장벽 돌파. Pharm. Tech.2022 46(4) pp. 16-20.
• Marquardt, B. Raman은 Pharma 처리 지문을 감지합니다. Pharmaceutical Technology, Solid Dosage Drug Development and Manufacturing Supplement, 2021년 4월.
• STA Pharma. WuXi STA가 구강 고형제에 대한 최초의 연속 제조 라인을 출시했습니다. 보도자료, 2023년 1월 3일.
• ICH. 약물 물질 및 약물 제품의 연속 제조에 대한 가이드라인 Q13, 5단계(2023년 1월 6일) 

https://www.pharmtech.com/