연속 제조 장비 세척

 

배치 모드가 아닌 연속적으로 제조 장비를 가동할 때, 운영자는 어떤 세척 관행을 조정해야 하는지 고려해야 합니다. 저분자, 고체 경구 약물 제품의 연속 제조에 대한 FDA의 초안 지침은 장비 세척 사이의 시간이 가동 시간이나 제품 양과 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다고 언급합니다.

 

STERIS의 기술 서비스 부문 수석 관리자인 폴 로폴리토와 베스 크로거는 장비가 지속적으로 가동되는 것을 고려할 때 세척은 CIP(Clean-in-Place) 요소를 사용하여 자동화되거나 수동 세척을 사용하여 완전히 분해될 수 있다고 말합니다. "세척제나 세척 도구를 사용하려면 이러한 요소를 허용 한계까지 제거했음을 입증하는 세척 검증이 필요합니다. 허용 한계를 계산할 때는 기존의 균일한 이월 모델이나 비균일한 잔류물 또는 계층적 잔류물 모델을 활용할 수 있습니다."라고 로폴리토와 크로거는 말합니다. 이러한 모델은 잔류물이 연결된 장비를 통과하면서 농축될 수 있기 때문에 사용됩니다(2). 연속 제조와 관련된 다른 고려 사항은 미생물 문제와 공정 중간 분해 잔류물을 처리하는 것입니다. "이러한 잔류물은 다음 로트나 배치의 제품에 교차 오염 위험을 초래할 수 있습니다. 이러한 위험이 존재하는 경우 위험을 완화하기 위해 적절한 수준의 세척 및 세척 검증을 수행하는 것이 좋습니다."라고 그들은 결론지었습니다.

 

오늘날 고형 복용 약물의 연속 제조 라인 대부분은 "Clean-Out-Of-Place" 모드로 세척되지만, Hovione의 Continuous Tableting Center of Excellence 책임자인 José Luís Santos는 완전한 CIP 솔루션이 세척 처리 시간을 개선할 것이라고 말하며, 최종 사용자는 전체 프로세스 트레인을 위한 이러한 시스템을 개발하기 위해 장비 공급업체와 긴밀히 협력해야 한다고 제안했습니다. 뉴저지에 있는 Hovione의 계약 개발 및 제조 시설은 수년 동안 연속 고형 복용 약물 제조 장비를 가동하고 수동 세척 프로세스를 간소화하기 위해 노력해 왔습니다.

 

"연속 제조 장비를 한 제품에서 다른 제품으로 바꾸는 작업의 규모는 매우 큽니다."라고 산토스는 설명합니다. "단위 운영 관점에서 볼 때 배치 장비와 큰 차이는 없으며 대부분의 경우 장비는 단위 운영 수준에서 정확히 동일합니다. 연속 및 배치의 차이점은 [통합] 단위 운영 사이의 전환 섹션과 관련이 있습니다. 연속 장비의 실제 설정에 따라 이러한 전환은 대형 파이프 섹션으로 구성될 수 있으며, 어떤 경우에는 바닥 사이에 통과 연결이 있습니다. 또한 이러한 전환에는 처리 중인 재료의 분말 수준 또는 품질 속성을 측정하기 위한 많은 수의 PAT 계측기가 포함될 수 있습니다. 따라서 연속 장비에는 세척해야 할 추가 부품이 있습니다. 연속 제조 라인이 완전히 '청소-제거'인 경우 추가 장비는 또한 세척 작업과 후속 재조립을 거치는 동안 모든 크기의 많은 장비 구성 요소를 추적해야 하는 추가적인 과제를 제기합니다. 이러한 작업과 관련된 학습 곡선은 개별 배치 제조 단위의 비슷한 작업보다 훨씬 길 수 있습니다."

 

산토스는 "배치에서 각 단위 작업은 독립적으로, 별도의 방에서, 일반적으로 시간적으로 엇갈리게 운영되지만, 연속에서 전체 장비 세트는 제조 중에 사용되며, 일반적으로 자산 활용도가 더 높습니다. 따라서 계획 관점에서 연속 굴착 장비의 세척에는 해당 지역의 생산성이나 전반적인 장비 효율성(OEE)에 영향을 미치지 않으면서 전체 장비 세트를 처리하기 위해 상당히 더 많은 리소스, 노력 및 세척 용량(예: 추가 세척실 및 부품 스테이징 및 보관을 위한 공간)이 필요합니다."라고 언급했습니다.

 

호비온에서 적용된 청소 모범 사례는 수동 청소 프로세스를 처리하기에 충분한 리소스(대규모 운영자 팀과 청소를 위한 충분한 공간 포함)를 할당한 다음 작업장 운영 우수성 도구로 최적화하는 것이었습니다. 그는 "저희 경험상 린(Lean)[관리 도구]을 사용하면 운영이 가속화될 뿐만 아니라 청소에 참여하는 팀원의 편안함 수준도 높아졌습니다. 그렇지 않으면 엄청난 과제가 더 작고 관리하기 쉬운 작업 블록으로 분해될 수 있었고, 운영의 각 날 동안 작업이 어떻게 진행되고 있는지 명확하게 볼 수 있었습니다."라고 설명합니다.

 

또 다른 모범 사례는 분해에서 조립까지 장비 구성 요소의 조직을 제어하는 ​​것입니다. "예를 들어, 특정 라인 세그먼트를 구성하는 구성 요소가 세척 프로세스 내내 함께 유지되도록 라인의 특정(사전 정의된) 섹션에서 분해된 구성 요소를 담기 위해 특정 빈을 사용합니다. 조직은 수천 개의 이러한 구성 요소 중에서 분실되고 섞인 장비 구성 요소를 줄이는 데 중요합니다."라고 Santos는 설명합니다.

 

생물제약 공정 장비 세척을 위한 고려 사항

생물제약 제조에서 공정 강화는 장비 사용 방식을 변경하여 세척 방법에 영향을 미칠 수 있습니다. STERIS의 기술 서비스 부문 수석 관리자인 Beth Kroeger와 Paul Lopolito는 Pharmaceutical Technology와의 인터뷰에서 고려해야 할 몇 가지 사항을 공유했습니다. 클릭하여 읽어보세요: "생물제약 공정 장비 세척 고려 사항".

 

PAT 고려 사항

장비의 공정 분석 기술(PAT) 센서는 연속 제조 시스템의 중요한 부분이지만, 근적외선(NIR) 프로브와 같은 일부 경우에는 깨지기 쉽고 조립 및 분해 시 특별한 취급이 필요할 수 있다고 Santos는 지적합니다. 그는 적절한 세척 및 유지 관리를 위해 PAT 공급업체의 절차를 사용하는 것이 중요하다고 덧붙입니다. "제조 장비 세척과 동시에 처리해야 할 추가 계측기가 있는 것은 물류적으로 매우 까다롭고, 운영을 효율적으로 유지하기 위해 긴밀한 의사 소통과 계획이 필요합니다. 적절한 수준의 세부 정보와 실수 방지를 통해 표준 절차를 개발하고 제어하는 ​​것은 취급 및 세척 중에 이러한 민감한 구성 요소가 손상되는 것을 방지하는 맥락에서 더욱 중요해집니다."

 

"내부 센서가 있는 장비를 세척할 때는 선택한 세척제와의 호환성을 보장하기 위해 구성 재료를 고려해야 합니다. 일반적인 기질에는 유리, 티타늄 또는 폴리머 재료가 포함될 수 있습니다." Lopolito와 Kroeger는 언급합니다. CIP 세척 방법을 사용하는 경우 PAT 공급업체와 협력하여 호환성을 확인하여 화학 물질 노출, 고압 증기, 거품 발생, 프로브에 잔류물 축적 또는 재료의 상호 작용을 통해 센서에 영향을 미치는지 확인하는 것이 좋습니다.

 

CIP 공정에서 센서에 대한 또 다른 우려 사항은 세척 및 헹굼 용액이 센서 내부와 주변에서 얼마나 잘 흐르는지, 그리고 배관을 통한 흐름 역학에 상당한 변화가 있는지 여부를 결정하는 것입니다. "커버리지 테스트는 리보플라빈을 사용하여 확인할 수 있으며, 흐름 역학은 컴퓨터 모델링, 레이놀즈 수 계산 또는 보어스코프 검사를 통해 평가할 수 있습니다."라고 그들은 설명합니다.

 

로폴리토는 기존 PAT(공정이 실행 중일 때 공정 변수를 측정)를 사용하여 CIP 세척 공정을 모니터링할 수도 있다고 말합니다. "예를 들어 자외선(UV) 또는 푸리에 변환 적외선(FTIR) 분광 센서(약물 활성을 모니터링)를 사용하면 헹굼수에서 세척제의 미량 수준을 감지하고 지정된 시간 내에 목표 한계에 도달하면 헹굼 공정을 중지하는 데 사용할 수도 있습니다."라고 그는 설명합니다.

 

FTIR은 또한 표면 오염을 감지하고 정량화하기 위해 휴대형 기기를 사용하여 세척 검증에 대한 접근 방식으로 조사되고 있습니다.

 

수동 세척의 과제 중 하나는 제품 노출 또는 접착 정도가 다른 광범위한 장비 구성 요소에 대해 표준화하는 것이 어렵다는 것입니다. Santos는 "핸드헬드 FTIR과 같은 새로운 기술은 구성 요소의 세척 종료 지점을 결정하거나 분석 샘플에 대한 의존성을 완전히 없애기 위해 공정 내 제어 측면에서 이 프로세스에 분명 단순성을 가져올 수 있습니다."라고 동의합니다.

 

참고문헌

1. FDA, 산업을 위한 초안 지침, 연속 제조를 위한 품질 고려 사항 (CDER, 2019년 2월).

2. P. Lopolito 및 E. Rivera, Pharm. Tech. 40(11) 34-42, 55(2016).

3. C. McSweeney 외, "핸드헬드 Mid-IR을 사용한 제약 제조를 위한 세척 검증에 대한 새로운 접근 방식", IFPAC에서의 프레젠테이션(온라인, 2021년 3월).

 

https://www.pharmtech.com/